بیماری های مربوط به پیر شدن - وبلاگ مگنار

به گزارش وبلاگ مگنار، امروزه به خوبی فهمیده شده است که نمونه های اکسیژن فعال (ROS)، نمونه های نیتروژن فعال (RNS) و سطح پایه تنش های اکسایشی برای زنده ماندن سلول ها لازم است. این به خوبی فهمیده شده است که در حالی که تنش های

مترجم: حبیب الله علیخانی

منبع:راسخون

چکیده

امروزه به خوبی فهمیده شده است که نمونه های اکسیژن فعال (ROS)، نمونه های نیتروژن فعال (RNS) و سطح پایه تنش های اکسایشی برای زنده ماندن سلول ها لازم است. این به خوبی فهمیده شده است که در حالی که تنش های اکسایشی شدید اغلب موجب توسعه تخریب های اکسایشی و مرگ سلولی می گردد، یک سطح میانه از تنش های اکسایشی (که بوسیله انواع مختلفی از مواد تنش زا ایجاد می گردد)، می توانند دارای اثرات مفید بر روی پاسخ انطباقی سلول ها در برابر چالش های پاتولوژیک ایجاد شده در هنگام پیر شدن و بعلاوه تلرانس بیماری های مربوط به پیر شدن (مانند تلرانس کم خونی موقت) داشته باشد. در این مقاله مروری، ما این سطح میانه از تنش های اکسایشی را تنش اکسایشی مثبت نامیدیم. در این سطح از تنش معمولا اثرات حک کننده های مولکولی (imprinting molecular signatures) بر روی لیپیدها و پروتئین ها ایجاد می گردد. این اثرات به وسیله تشکیل پیش اکسیداسیون لیپیدی محصولات جانبی و مواد افزایشی اکسیدکننده پروتئینی (protein oxidation adducts) انجام می گردد. به علت اینکه ROS/RNS مولکول هایی با عمر کوتاه هستند، این حک کننده های مولکولی می توانند عملکرد نهایی مربوط به ROS/RNS را به نمایش بگذارند. مثال های قابل توجه از محصولات پیش اکسیداسیونی لیپیدی و مواد افزایشی اکسیدکننده پروتئینی برای نشان دادن نقش تنش های اکسایشی مثبت بر روی در تنظیمات پاتولوژیکی مختلف ارائه شده است. این مثال ها نشاندهنده این هستند که تنش های اکسایشی مثبت می توانند به اسم یک روش پیشگیری و یا روش درمانی در پیر شدگی و تلرانس بیماری های مربوط به پیر شدن در نظر گرفته گردد.

مقدمه

فراوری گونه های اکسیژن فعال (ROS) و گونه های نیتروژن فعال (RNS) بخشی از متابولیسم سلولی هوازی است. در حالی که RNS عموما از سینتازهای اکسید نیتروژن (nitric oxide synthases) نشئت می گیرند، ROS ومی تواند بوسیله آنزیم های مختلف و به وسیله متابولیسم های مختلف ایجاد شوند (مثلا کمپلکس های میتوکوندری I-III در زنجیره انتقال الکترونی، دی هیدروژناز دی هیدرولیپامید در کمپلکس های دی هیدروژناز آلفا کتو اسید، اکسیدازهای NADPH ، اکسیدازهای زانتین ، اکسیدازهای مونوآمین و پروتئین های P450 سیتوکروم می باشد. تمام این سیستم ها ممکن است، تحت شرایط مناسب، منجر به ایجاد تنش های اکسایشی شوند. اگر چه سطوح پایه ROS/RNS برای سیگنال دهی ردوکس و زنده ماند سلول ها لازم است ، سطوح بالای ROS/RNS برای سلول ها معین کننده می باشد و این تصور وجود دارد که این سطح بالا در پیر شدن و ناخوشی مربوط به بیماری های متعدد زمان پیری، در ارتباط است. به عبارت دیگر، یک سطح میانه از تنش های اکسیدی (که بوسیله یک سطح میانه از فراوری ROS/RNS انعکاس داده می گردد)، می تواند تشکیل پاسخ های سلولی انطباقی را القا و تنظیم کند به نحوی که برای زنده ماندن سلول ها مفید می باشد.

تنش های اکسایشی وضعیتی است که بموجب آن، سطوح سلولی ROS یا RNS موجب اضمحال ظرفیت آنتی اکسیدانی سلولی می گردد. وقتی این شرای وخیم گردد، معمولا منجر به اصلاح یا تخریب ماکرومولکول هایی مانند DNA، لیپیدها و پروتئین ها می گردد. در مجموع، وقتی این پاسخ ها خارج از پاسخ قابل تحمل سلول باشد، این ماکرومولکول ها تخریب می گردد و می تواند انتها منجر به مرگ سلولی و آسیب تماشا بافت گردد. با وجود این، شواهد نشان می دهد که بسیاری از اکسیدهای پروتئینی یا محصولات حاصل از اکسیداسیون لیپیدها می تواند برای زنده ماندن سلول ها مفید باشد. این محصولات حاصل از اکسیداسیون، معمولا بواسطه وجود یک سطح میانه از تنش های اکسایشی ایجاد می گردد. این تنش ها در اینجا، تنش های اکسایشی مثبت نامیده می شوند. این نوع تنش اکسایشی است که می تواند بخشی از پاسخ انطباقی سلول ها به منظور محافظت آنها در برابر تغییرات شدید متعاقب باشد؛ در غیر این صورت، این مسئله می تواند منجر به ایجاد تخریب های اکسایشی شدید و مرگ سلولی گردد.

به منظور ایجاد شرایط تنش مثبت، این لازم است که سلول های تنشی بواسطه محرک های تنش زا ایجاد شوند. بسیاری از محرک های تنش زا، وقتی در دوزهای مناسب مورد استفاده قرار گیرند، می توانند موجب ایجاد یک سطح میانه و غیر مخرب از تنش های اکسایشی (بدون مسموم شدن سلول ها و مرگ سلولی) گردد. با وجود این، این باید تذکر داده گردد که اگر این مواد در دوز بالا مورد استفاده قرار گیرند، تقریبا تمام محرک ها به طور ضروری منجر به مسموم شدن و مرگ سلول ها می گردد.

برترین مثال در خصوص تش اکسایشی مثبت، تلورانس مربوط به کم خونی موقت است که بوسیله پیش تنظیم ها و پس تنظیم ها القا می گردد. این مسئله، یکی از روش های نسبتا بالینی است که در بسیاری از مدل های حیوانی و به منظور محافظت بافت در برابر آسیب های حاصل از کم خونی موقت، اعمال می گردد. این به خوبی نشان داده شده است که تنوع بالایی از محرک های تنش مانند ممانعت کنندگان زنجیره انتقال الکترونی میتوکندری ، هیپوکسیا ، هایپروکسیا ، هیپرترمیا و هیپوترمیا به همراه مواد ضمنی ایجاد شده در حین کم خونی موقت می تواند منجر به القای تنش های اکسایشی مثبت به وسیله افزایش فراوری ROS گردد (جدول 1). با توجه به این مسئله، بسیاری از مطالعات نشان داده است که آنتی اکسیدان های در هنگام آغاز القا، می تواند اثرات پیش تنظیمی و پس تنظیمی را از میان ببرد. بنابراین، این مسئله نشاندهنده این است که ROS و تنش های اکسایشی برای پیش تنظیم و پس تنظیم، ضروری می باشد. ضرورتا، اثرات مربوط به پیش تنظیم و پس تنظیم تنها در چالش های پاتولوژی شدید مانند یک دوره طویل کم خونی موقت ایجاد می گردد.

بنابراین، تنش های اکسایشی مثبت چگونه کار می نماید؟ به علت اینکه ROS و RNS مولکول هایی با عمر کوتاه هستند، آنها به خودی خود نمی توانند اثرات مفید پایداری ایجاد کند. بنابراین، این اعتقاد وجود دارد که اهداف ROS و RNS می تواند به اسم بخش های حکاکی مولکولی مورد استفاده قرار گیرند. این مواد دارای اثرات مفید و پیشرفته ای هستند. بخش های حکاکی کننده مولکولی، محصولات اکسایشی اصلاح شده از جنس ROS/RNS هستند (مانند محصولات فرعی پیش اکسایشی لیپیدی و مواد افزایشی اکسیدکننده پروتئینی). از لحاظ شیمیایی، اصلاحات اکسایشی پروتئین های مختلف که در تنش اکسایشی مثبت ایجاد می گردد، بازگشت پذیر است مانند تشکیل دی سولفید ، تشکیل S گلیتونیل، تشکیل S سولفینید و تشکیل S نیتروسیل. این اصلاحات بهبود یافته، معمولا نقش تنظیمی در عملکرد پروتئین ها دارد و بنابراین، می تواند اثرات محافظتی قابل توجهی در برابر مرگ سلولی (ایجاد شده بوسیله شرایط تنشی شدید) دارد. همانگونه که گزارش شده است، تمام این اصلاحات آمینواسیدی برگشت پذیر، می تواند تحت شرایط پایه، اتفاق افتد. به هر حال، در غیاب تنش های اکسایشی مثبت، این اصلاحات سطح پایه ممکن است اثرات محافظتی قابل توجهی ایجاد نکند.

در این باره، برای نشان دادن نقش تنش های اکسایشی مثبت در پیر شدن و بیماری های مربوط به پیری، من مثال های شاخصی در خصوص حک کننده های مولکولی ارائه نموده ام که دارای مزیت های زنده ماندن مولکولی است. این مثال ها شامل محصولات پیش اکسیدی لیپیدی و مواد افزایشی اکسیدکننده پروتئینی می باشد.

اثرات مثبت محصولات پیش اکسیدی لیپیدی

پیش اکسیدهای لیپیدی در لیپوپروتئین های با دانسیته پایین اصلاح شده با هموگلوبین برای زنده باقی ماندن سلول ها، لازم است.

هموگلبین (Hb) می تواند لیپوپروتئین های با دانسیته پایین (LDL) را اصلاح کند و اکسیداسیون این لیپیدها معمولا با بیماری تصلب شراین در ارتباط است. به هر حال، در حالی که اتصال هموگلبین به LDL موجب فراوری کمپلکس های Hb-LDL می گردد، موجب ایجاد پیش اکسیدی لیپیدی می گردد که یک چنین محصولاتی سمی نیستند. علت این مسئله، این است که Hb-LDL اکسید شده می تواند موجب القای هموژنایز 1 (HO-1) گردد. این کار به وسیله فاکتور نسخه برداری Nrf2 گردد. این مسئله قابل توجه است که وقتی Hb-LDL اکسید شده بوسیله ابسلن (ebselen) القا گردد، القای HO-1 ممانعت می گردد. بنابراین، Hb-LDL اکسید شده می تواند یک اثر مزیتی مناسب به وسیله القای HO-1، ایجاد کند.

اثر مزیتی یک محصول اکسیدکننده کلسترول

هیدروکسی کلسترول S-24 (24-SOHC) به طور ذاتی در مغز فراوری می شوند و نقش مهمی در هموستاز کلسترول مغز است. Okable و همکارانش اخیرا نشان داده اند که 24-SOHC می تواند یک پاسخ انطباقی در سلول های نروبلاستوم SH-SY5Y انسانی ایجاد کند. آنها فهمیدند که سلول های درمان شده با 24-SOHC در سطوح غیر مخرب می تواند به طور قابل توجهی مرگ سلولی القا شده بوسیله کلسترول 7 کتو (7KC) را کاهش دهد. علاوه بر این، کاهش مرگ سلولی هم در سلول های متمایز و هم در سلول های غیر متمایز ایجاد می گردد و بعلاوه بوسیله سایر محصولات فرعی حاصل از اکسیداسیون کلسترول مانند هیدروکسی کلسترول 25 و هیدروکسی کلسترول 27 ایجاد می گردد. علاوه بر این، درمان با 24-SOHC موجب تنظیم ژن های هدف پذیرنده X در ریه (LXR) می گردد و بدین صورت، موجب القای انتقال دهنده های کاستی با اتصال ATP می گردد. وقتی LXRβ بوسیله siRNA از کار بیفتند، پاسخ انطباقی به طور قابل توجهی کاهش می یابد. بنابراین، 24-SOHC یکی دیگر از مثال ها در خصوص تنش اکسایشی مثبت است که به وسیله فعال سازی مسیرهای سیگنال دهی LXR کار می نماید و موجب ایجاد محافظت طبیعی در برابر مسمومیت سلولی بوسیله 7KC می گردد.

اثرات مثبت محصولات اکسایشی پروتئینی

محافظت قلبی بوسیله نیتروسیلاسیون S موجب باقیماندن سیستین بر روی بخش های ND3 کمپلکس های میتوکندری می گردد.

کمپلکس های میتوکندری I در پستانداران حداقل دارای 45 بخش داخلی است و بسیاری از آنها پروتئین های حساس به ردوکس هستند که می توانند بوسیله ROS یا RNS، متحمل اصلاحات رادوکسی شوند. اخیرا، Chouchani و همکارانش گزارش داده اند که S نیتروسیلاسیون ND3 در داخل کمپلکس I می تواند کاردیومیوسیت ها را در برابر مرگ سلولی القا شده بوسیله آسیب های حاصل شده از کم خونی موقت، محافظت می نماید. به علت اینکه S نیتروسیلاسیون بر روی سیتین 39 در بخش های ND3 رخ داده است و این مسئله بوسیله عوامل نیتروسیله کننده S انتخابی در میتوکندری ها القا می گردد، نویسندگان یک دیاگرام پیش تنظیمی عالی ارائه نموده اند که بوسیله آن، نیتروسیلاسیون به جامانده های سیتین منفرد می تواند یک شرایط تنظیم تنش مثبت را به منظور محافظت در برابر آسیب های ناشی شده از آسیب های کم خونی قلبی را به راه اندازد.

سولفوناسیون S سیتین پروتئین های مربوط به بیماری پارکینسن DJ-1 محافظ عصب می باشد.

بیماری پارکینسون (PD) یک ناهنجاری مربوط به تخریب عصبی است که با افزایش عمر ایجاد می گردد. در حالی که این فهمیده شده است که جهش های ژنتیکی که موجب رمزگذاری DJ-1 می گردد، می تواند عملکرد محافظت عصبی را مختل کند. بعلاوه مکانیزم های موجود در این فرایند، گول زننده هستند. Madian و همکارانش اخیرا شواهد تأیید کننده ای در خصوص این مسئله بدست آوردند که عملکرد محافظتی DJ-1 در PD به علت تبدیل گروه های سولفی هیدریل (SH) به محصولات S سولفیناسیون (SOH) انجام می گردد. نویسندگان علاوه بر این، تحریک هایی را نشان دادند که بر روی ژن DJ-1 اتفاق می افتد و موجب از از بین رفتن زنجیره تبدیل SH به SOH می گردد. بنابراین، این مطالعه مثال دیگری از تنش های اکسایشی مثبتی است که در بیماری های عصبی مربوط به افزایش سن ایجاد می گردد.

خلاصه

مثال های شاخص بیان شده در بالا نشاندهنده این است که پیش اکسایش محصولات فرعی و مواد افزایشی اکسیدکننده پروتئینی می تواند اثرات پیشگیرانه درمانی در بیماری های مربوط به افزایش سن، داشته باشد. شکل 1 نشان دهنده بزرگی های نسبی تنش های اکسایشی و اثرات بالقوه مربوطه می باشد. در اصل، در حالی که سطح پایه ROS/RNS و تنش های اکسایشی برای زنده ماندن سلول ها لازم است ، تنش های اکسایشی شدید یا تخریب های مربوط به سطح بالای ROS/RNS، به طور ضروری موجب تخریب قابلیت بازسازی سلولی و در نتیجه منجر به مرگ سلولی می گردد. از همه مهم تر، یک سطح میانه از تنش های اکسایشی (یعنی تنش اکسایشی مثبت که بواسطه ای استفاده از مقدار میانهی از ROS/RNS) می تواند بوسیله محرک های تنش مختلفی ایجاد گردد که موجب محافظت در برابر تغییرات مخرب (منجر به مرگ سلولی) می گردد.

جوانب

این معلوم شده است که ROS/RNS مولکول های با طول عمر پایین هستند و حکاکی های مولکولی صورت گرفته بوسیله ای ROS/RNS ها بر روی لیپیدها و پروتئین ها می تواند در واقع موجب انجام عملکرد نهایی تنش های اکسایشی مثبت می گردد. این عملکرد ها شامل سیگنال دهی ردوکسی و فعال سازی فاکتورهای نسخه برداری می گردد. مطالعات دیگر برای یادگیری و تشخیص اهداف بیشتر در هنگام تغییر تنظیمات مربوط به تنش ها، لازم است. علاوه بر این، مکانیزم های متضمن یک چنین اهداف شناسایی شده، مخصوصا نقش پیشگیرانه آنها در پیرشدن و تلرانس بیماری های مربوط به افزایش سن، باید شفاف سازی گردد. به اعتقاد نویسندگان، القای تنش های اکسایشی مثبت می تواند به اسم یک روش پیشگیرانه و درمانی در برابر پیرشدن و بیماری های ایجاد شده با افزایش سن، در نظر گرفته گردد.

استفاده از مطالب این مقاله، با ذکر منبع راسخون، بلامانع می باشد.

/ج

منبع: راسخون